Novedosa técnica para crear piel humana
Célula de piel humana cultivada con folículos pilosos en desarrollo y nervios incrustados (en color rojo). Foto: J. Lee / Boston Children’s Hospital

Durante más de 40 años, diversos grupos de científicos han recreado la piel humana en laboratorios de todo el mundo. Sin embargo, todos estos productos carecen de aspectos importantes de la piel normal: cabello, nervios y grasa.

En una nueva investigación publicada en Nature, las células de piel humana cultivadas contienen grasa y nervios y son capaces de hacer crecer el cabello. Este avance científico es el resultado de más de cinco años de estudios.

Comenzó en el laboratorio de Karl Koehler, entonces en la Facultad de Medicina de la Universidad de Indiana, en Indianápolis, y se completó en su nuevo laboratorio del Boston Children’s Hospital.

Koehler, una autoridad mundial en esta materia, relata que han descubierto una forma de hacer crecer ambas capas de piel humana, juntas, refiriéndose a las capas superior e inferior (la epidermis y la dermis, respectivamente). “Esas células -señala- se comunican entre sí en un cultivo organoide de la piel y brotan folículos capilares, acompañados de células grasas y neuronas”.

En un paso más hacia adelante, estos científicos trasplantaron la piel peluda humana en roedores. En estos ratones finalmente brotaron folículos capilares humanos en el sitio del trasplante. Las aplicaciones potenciales de esta nueva técnica incluyen pruebas de cosméticos, medicamentos y tratamientos parar quemaduras.

Células madre pluripotentes

Los modelos de piel en laboratorio no son nuevos. Y como muchos, Koehler y otros investigadores pensaron que el desafío de cultivar células cutáneas peludas completamente funcionales se había resuelto hace mucho tiempo. Las células de la piel son algunas de las primeras células que han crecido en cultivos fuera del cuerpo y la incubadora.

Pero la piel humana que consiguen en laboratorio carece de apéndices como folículos pilosos o glándulas sudoríparas, incrustados en ella. Estos mini órganos son importantes para la regulación del calor, la sensación táctil y la apariencia.

En 2018, este equipo publicó un documento que demostraba que podrían generar piel peluda a partir de células madre de ratones. Para crear células de piel peluda humana, empezaron con células madre pluripotentes inducidas por humanos. Son células de piel adultas humanas que se vuelven a formar en fase embrionaria.

Koehler señala que “aplicamos un cóctel de factores de crecimiento y moléculas pequeñas, una especie de receta de cocina para células madre pluripotentes humanas”.

Y, por vez primera, comprobaron el desarrollo conjunto de la epidermis de la piel y la dermis. La interacción y la señalización entre las dos capas de tejido condujeron a la aparición de los folículos pilosos a los 70 días. Este es el tiempo aproximado en el que se desarrolla el cabello en el feto humano.

Además del crecimiento del cabello, los organoides producen células grasas y musculares de la piel, así como nervios similares a los que median la sensación táctil. “La grasa es un gran desconocido de la piel y estudios recientes sugieren que juega un papel fundamental en la curación de heridas”, dice Jiyoon Lee, primer autor del artículo e investigador asociado en el Departamento de Otorrinolaringología del Boston Children’s Hospital.

Organoides de piel humana

Los organoides también producen células de Merkel, sensibles al tacto que también se han implicado en enfermedades como el carcinoma de células de este nombre.

“La inclusión de estos otros tipos de células probablemente expande los usos potenciales del modelo de organoides de la piel para investigar los trastornos sensoriales y el cáncer”, añade este investigador.

Para ver si la técnica funcionaba en un animal vivo, el equipo cultivó los organoides durante más de cuatro meses y luego los implantó en la parte posterior de ratones especialmente desarrollados para no rechazar los injertos.

“En un mes, surgieron pequeños pelos marrones en el lugar del trasplante”, explica Lee. Habían demostrado, sorprendentemente, que las células pigmentarias también se desarrollaron en los organoides.

Compararon la piel trasplantada con muestras de piel humana adulta y observaron varias características únicas de la piel humana en los trasplantes. Entre ellas, valles en el patrón ondulado de la epidermis humana que ayuda a anclarlo en las membranas de la piel. El cabello trasplantado desarrolló glándulas sebáceas elaboradas que producen sebo, el aceite natural que lubrica la piel humana.

Este nuevo hallazgo es consecuencia del trabajo que Koehler comenzó en la Universidad de Indiana cuando trabajaba en un sistema de recapitulación del oído interno.

Folículos pilosos de la piel en cultivo

Su objetivo en ese momento era crear células que percibieran los estímulos auditivos, el sonido, para modelar los trastornos de pérdida auditiva y probar las terapias génicas para los trastornos de pérdida auditiva y equilibrio.

Allí, manipuló células madre pluripotentes inducidas por humanos con el mismo cóctel de productos químicos y proteínas utilizados durante el desarrollo embrionario normal, dirigiéndolos a convertirse en estructuras del oído interno.

En la producción de esta técnica, a medida que las células del oído interno crecían durante el desarrollo temprano, el equipo descubrió que el tejido de la piel se formaba como un subproducto.

“Fue sorprendente. Inicialmente tratamos de deshacernos del tejido de la piel, pensando que era un tejido molesto fuera del objetivo, como una hierba en un jardín”, recuerda Koehler. Una vez que vieron el valor científico del crecimiento de la piel vellosa en un plato, cambiaron de táctica, tratando de eliminar los organoides del oído interno en favor del crecimiento de la piel.

En sus intentos de purificación, descubrieron que el tejido de la piel contenía ambas capas de piel, epidermis y dermis. En cultivo, la piel formó folículos pilosos crecientes.

Reconstrucción de piel humana

Reproducir los avances conseguidos en animales de laboratorio es un largo camino a recorrer. Pero este científico está convencido de que han logrado una prueba de concepto que demuestra cómo las células se integran en la piel y forman folículos pilosos que crecen.

El equipo espera que, en un futuro, puedan usar esta tecnología para reconstruir la piel, como en el caso de quemaduras o cicatrices extensas.

Y si bien puede ser tentador pensar en el enfoque como una cura para la calvicie, Koehler advierte que hay muchos desafíos por delante. “Ahora tenemos una técnica que podría generar folículos capilares casi ilimitados para el trasplante“, dice.

No obstante, Koehler es consciente de que el rechazo inmune es un obstáculo importante y generar folículos adaptados a un individuo “será increíblemente costoso y tardará un año o más”. Para enfrentarse a estos desafíos, está trabajando en cómo evadir la detección inmune o producir organoides similares en la piel a partir de células derivadas de pacientes adultos.

En este estudio han participado también Matthew Steinhart, del Boston Children’s Hospital; Cyrus Rabbani, Hongyu Gao, Zachary Pflum, Alexander Kim, Yunlong Liu y Taha Shipchandler, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Indiana, así como Benjamin Woodruff y Stefan Heller, de la Universidad de Stanford.

La financiación de este estudio estuvo a cargo del Instituto Nacional de Artritis, Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel (NIAMS), Ralph W. y Grace M. Showalter Trust, el Instituto de Ciencias Clínicas y Traslacionales y el Centro de Innovación Biomédica de Indiana.

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