En Alemania han conseguido un método nuevo para fabricar a medida fagos que actúan como antibióticos para acabar con bacterias multirresistentes. Este hito ha sido posible gracias a la colaboración de ingenieros biomédicos de las universidades Técnica y Ludwig Maximilian, ambas en Munich.
Está basado en el ingenio diseñado por un grupo de estudiantes de estos campus, que resultó premiado en la edición de 2018 de iGEM (International Genetically Engineered Machine). El certamen se creó en el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), en Estados Unidos.
El profesor Gil Westmeyer, experto en ingeniería neurobiológica en la Universidad Técnica de Munich y director del Instituto de Biomedicina Sintética en Helmholtz, asegura que “los bacteriófagos ofrecen un enorme potencial para la terapia personalizada altamente efectiva de enfermedades bacterianas infecciosas. Sin embargo, en el pasado, no era posible producir bacteriófagos de manera dirigida, reproducible, segura y eficiente”.
El laboratorio del profesor Westmeyer, primer autor del estudio difundido por Cell Chemical Biology, es un referente en bioingeniería de sensores para la obtención de imágenes funcionales y el control espaciotemporal remoto de procesos celulares con cobertura de todo el organismo.
Con este fin, la ingeniería de células de mamíferos, las técnicas nanotecnológicas y sintéticas se combinan con métodos de imagen no invasivos como la resonancia magnética (MRI) y la tomografía optoacústica multiespectral (MSOT), complementados con imágenes de fluorescencia rápida.
Los nuevos agentes de imágenes moleculares se aplican para análisis dinámicos de organoides e imágenes neurocomportamentales de organismos modelo preclínicos, para diseccionar la función de la red celular y contribuir a la futura ingeniería de tejidos controlada por imágenes, así como a terapias celulares y regenerativas.
Ingeniería de fagos
En las highlights de este estudio alemán se hace hincapié en la producción personalizada y libre de células de fagos contra bacterias multirresistentes, con ampliación de la producción libre de células a fagos dirigidos a bacterias grampositivas e ingeniería transitoria no genómica de bacteriófagos, así como Proteómica resuelta en el tiempo durante el ensamblaje de fagos y la validación de proteínas de fagos.
Así, los investigadores recuerdan que los bacteriófagos son potentes agentes terapéuticos contra las bacterias de riesgo biológico, que desarrollan rápidamente resistencia a múltiples fármacos. Sin embargo, la administración rutinaria de la terapia con fagos se veía obstaculizada por la falta de producción rápida, bioingeniería segura y caracterización detallada de los fagos.
Usando espectrometría de masas, validaron proteínas hipotéticas y no estructurales y pudieron monitorear la expresión de proteínas durante el ensamblaje de fagos. En particular, unos pocos microlitros de una reacción en un solo recipiente produjeron dosis efectivas de fagos contra Escherichia coli enteroagregativa (EAEC), Yersinia pestis y Klebsiella pneumoniae.
Al coexpresar factores del huésped adecuados, destacan que podrían extender el rango de producción libre de células a los fagos que se dirigen a las bacterias grampositivas. Además, presentan un método de ingeniería de fagos no genómico, que agrega funcionalidades para un solo ciclo de replicación.
La piedra angular de la nueva tecnología, que ya está en proceso de solicitud de patente y ahora se está utilizando en nuevas investigaciones en la Universidad Técnica de Munich, es una solución nutritiva especial en la que se forman y reproducen los bacteriófagos.
La solución nutritiva consiste en un extracto de E. coli y no contiene células viables; esta es una diferencia fundamental con respecto a los métodos de producción de bacteriófagos anteriores, que tradicionalmente utilizaban cultivos celulares con cepas de bacterias potencialmente infecciosas.
Bacterias multirresistentes a los antibióticos
Este equipo alemán ha demostrado en la producción dirigida de bacteriófagos en la solución nutritiva libre de células que el único componente necesario es el genoma, el ADN simple, de los virus elegidos. El genoma contiene el plano completo para la formación de los bacteriófagos.
Cuando el ADN se inyecta en la solución nutritiva que contiene los componentes moleculares y las enzimas de la bacteria E. coli, las proteínas se ensamblan de acuerdo con el modelo: se generan miles de copias idénticas en solo unos segundos.
El profesor Westmeyer enfatiza que este método de producción no solo es rápido y eficiente, sino que también “es muy limpio: el proceso elimina la contaminación por toxinas bacterianas u otros bacteriófagos, que son posibles complicaciones en los cultivos celulares”.
“Nuestros estudios demuestran la viabilidad de un método libre de células para producir bacteriófagos efectivos para la medicina personalizada, que también se puede usar para tratar infecciones por gérmenes multirresistentes», afirma el profesor Westmeyer.
Añade que, en el futuro, la metodología podría usarse junto con un archivo genético que almacenaría el ADN de los bacteriófagos relevantes. Este archivo podría usarse para producir rápidamente bacteriófagos completos en la solución nutritiva, probar su eficacia y luego aplicar los fagos en las combinaciones apropiadas.
Expertos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) consideran que los gérmenes multirresistentes se encuentran entre las mayores amenazas para la salud. Solo en la Unión Europea, alrededor de 33.000 personas mueren cada año como resultado de infecciones de bacterias multirresistentes que no se pueden tratar con antibióticos.
