Organoides, en lugar de ratones, contra el cáncer de páncreas
El maleato de perhexilina induce la muerte celular de los organoides del cáncer de páncreas humano. (En color rojo, marcador de muerte celular; en azul: DAPI). Imagen: Xiaohua Duan

En Estados Unidos, se produce en la actualidad un cambio importante en investigación básica, al ir limitando los trabajos con animales de laboratorio: Ahora, un equipo multidisciplinar de científicos trabaja con organoides (tejidos cultivados en laboratorio) para comprobar la eficacia de futuros medicamentos para combatir el cáncer de páncreas.

En este estudio, que aparece en Cell Stem Cell, se probaron más de 6.000 compuestos en organoides tumorales de páncreas, que contienen una mutación común que provoca la aparición de este tumor maligno.

Así, el equipo dirigido por el profesor Todd Evans, del Instituto Hartman para la Regeneración Terapéutica de Órganos en Weill Cornell Medicine, identificó un compuesto. Se trata de un medicamento para el corazón ya comercializado y que se sintetiza a partir de la molécula maleato de perhexilina. La conclusión es que suprime con fuerza el crecimiento de los organoides.

Los investigadores descubrieron que la mutación que provoca el cáncer en los organoides obliga a una producción anormalmente alta de colesterol, que el fármaco revierte en gran medida.

“Nuestros hallazgos identifican la síntesis de colesterol hiperactivo como una vulnerabilidad que puede abordarse en la mayoría de los cánceres de páncreas”, insiste el profesor Evanas.

Por su parte, el doctor Shuibing Chen, director del Centro de Salud Genómica en Weill Cornell Medicine y miembro del equipo, destaca el uso de organoides genéticamente bien definidos para modelar el cáncer y descubrir nuevas estrategias de tratamiento.

El otro coautor principal fue el Dr. Fong Cheng Pan, profesor asistente de investigación en el departamento de cirugía de Weill Cornell Medicine durante el estudio.

Organoides cancerosos

Los organoides cancerosos, que imitan la heterogeneidad celular tumoral y la arquitectura tridimensional, se han convertido en herramientas sólidas en la investigación preclínica y traslacional del cáncer.

Además, la FDA aprobó recientemente el uso de modelos organoides en lugar de depender de modelos de ratón in vivo, lo que enfatiza aún más su importancia futura para el descubrimiento y desarrollo de fármacos.

Como recuerda este trabajo, durante la última década, los organoides cancerosos se han derivado de muchos tipos distintos de cáncer, incluidos los del tracto gastrointestinal, hígado, páncreas, conducto biliar, cerebro, pulmón, mama, ovario, endometrio, riñón, próstata y vejiga.

Además, se han llevado a cabo una serie de acciones a partir del biobanco de organoides cancerosos derivados de pacientes. En particular, combinado con la tecnología CRISPR-Cas9, para introducir mutaciones oncogénicas de múltiples impactos en un fondo isogénico, la progresión del tumor se puede imitar desde organoides normales de tipo salvaje (WT) hasta adenocarcinoma, como se muestra en el caso del páncreas, colorrectal y gástrico.

Los organoides cancerosos se han utilizado ampliamente para evaluar la sensibilidad a los medicamentos y predecir la eficacia terapéutica. También ofrecen oportunidades para el desarrollo de una plataforma de detección para descubrir objetivos de fármacos oncológicos previamente desconocidos.

El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) es la cuarta causa principal de muerte por cáncer en EE UU. Según este trabajo, una serie de estudios genómicos a gran escala identificaron mutaciones impulsoras del homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata Kirsten (KRAS) v-Ki-ras2 en más del 90 % de los PDAC.

Además, en otros trabajos, se ha demostrado que KRAS mutado desempeña un papel esencial en el inicio y la progresión del cáncer, lo que conduce a la estimulación de la proliferación, migración, transformación, supervivencia, evasión de la inmunidad tumoral y reprogramación del metabolismo celular.

El papel del colesterol

Al comparar los patrones de actividad genética en organoides tratados y no tratados, los investigadores encontraron que el mutante KRAS asociado al cáncer aumenta en gran medida la producción de colesterol en las células organoides y que el maleato de perhexilina se opone a este efecto al inhibir un factor regulador clave de la vía metabólica del colesterol, conocido por las siglas SREBP2.

Estos investigadores subrayan que el descubrimiento del papel del colesterol no fue del todo sorprendente, ya que es un componente esencial utilizado para producir nuevas células y un promotor de la supervivencia celular. Es bien sabido que es un importante sustentador del crecimiento maligno de algunos otros tumores, incluidos los de pulmón. Ahora, los resultados del estudio sugieren que atacarlo puede ser una nueva estrategia de tratamiento eficaz contra el PDAC.

La eficacia del maleato de perhexilina en organoides humanos, que albergan varias mutaciones de KRAS diferentes, también sugiere que la síntesis de colesterol turboalimentado puede ser un objetivo de tratamiento general en los cánceres con mutaciones de ese gen.

Una cuestión importante que destacan estos científicos es la escasa probabilidad de que la molécula maleato de perhexilina “se utilice tal cual para el tratamiento del PDAC. Aunque todavía se prescribe como medicamento para la angina en Australia y algunos otros países, puede tener efectos secundarios graves, incluidos daño hepático y daño en los nervios periféricos, razón por la cual se retiró de varios mercados europeos en la década de 1980 y nunca se aprobó en Estados Unidos”.

Como razona el doctor Chen, la simplicidad de la estructura química del fármaco sugiere que probablemente pueda modificarse para mejorar su potencia, seguridad, vida media en la sangre y otras propiedades.

 

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