Como es bien sabido, la clave para acabar con esta pandemia no solo reside en la vacuna, por ello distintos equipos de investigadores y clínicos siguen buscando, en todo el mundo, si la aplicación de nuevos tratamientos y fármacos ya conocidos son eficaces para combatir al SARS-CoV-2, que causa Covid-19.
En este estudio llevado a cabo en la Facultad de Medicina de Penn y publicado en Cell Reports, además de la ayuda financiera de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH), han participado las Fundaciones Mark, Laddie and Linda Montague y Bill and Melinda Gates, así como los fondos Dean’s Innovation y Burroughs Wellcome.
El equipo, dirigido por la profesora Sara Cherry, examinó varios millares de fármacos existentes y moléculas para determinar su capacidad de inhibir la replicación del SARS-CoV-2. Los científicos analizaron también las células de las vías respiratorias humanas, principalmente afectadas por Covid-19.
De los nueve medicamentos que reducen la replicación del SARS-CoV-2 en las células respiratorias, tres ya cuentan con la aprobación de la FDA. Se trata de la ciclosporina, aprobado para el rechazo en trasplantes; el inhibidor de la enzima tirosina quinasa, dacomitinib, contra el cáncer de pulmón y la droga antibacteriana salinomicina, utilizada en Veterinaria. Los tres fármacos se probarán en breve en pacientes diagnosticados con Covid-19 y también en voluntarios.
En este trabajo también se ha arrojado luz sobre los procesos clave que utiliza el nuevo coronavirus para infectar diferentes células. Así, los científicos encontraron que el medicamento antiviral Remdesivir, que tiene una autorización de uso de emergencia de la FDA para el tratamiento de Covid-19, es eficaz contra el SARS-CoV-2 en pruebas realizadas en cultivo de células de vías respiratorias. Por el contrario, no han encontrado esa eficacia en la Hidroxicloroquina.
Prueba de 3.059 fármacos contra Covid-19
La profesora Cherry explica que sus descubrimientos “sugieren nuevas vías para las intervenciones terapéuticas contra Covid-19 y también consolidan la importancia de probar fármacos candidatos en células respiratorias”.
Especialista en Patología, Sara Cherry es directora científica de HTS (High-Throughput Screening) en la Facultad de Medicina de Penn University. En esta investigación participaron también David Schultz, director técnico del HTS, y Holly Ramage, profesora de Microbiología e Inmunología en la Universidad Thomas Jefferson.
La profesora Cherry y su equipo reunieron una biblioteca con un total de 3.059 compuestos, incluidos cerca de un millar de medicamentos aprobados por la FDA y más de 2.000 moléculas que han demostrado actividad contra objetivos biológicos definidos.
El siguiente paso fue probar todos y cada uno de ellos para determinar su capacidad de inhibir significativamente la replicación del SARS-CoV-2 en las células infectadas, sin causar mucha toxicidad.
Inicialmente, realizaron exámenes antivirales utilizando tipos de células que podrían crecer fácilmente en laboratorio e infectarlas con SARS-CoV-2. Entre ellas, células renales de mono verde africano y una línea celular derivada de células hepáticas humanas.
Con esta estrategia, consiguieron identificar y validar varios compuestos que funcionaron en las células de riñón de ese primate, así como un total de 23 que mostraron eficacia en células de hígado humano. La Hidroxicloroquina, que se utiliza como fármaco contra la malaria, y también el Remdesivir fueron eficaces en ambos tipos de células.
Ya que el SARS-CoV-2 es un virus respiratorio que, según parece, inicia el proceso infeccioso en el huésped a través de las células que recubren las vías respiratorias, los investigadores buscaron un tipo de célula respiratoria que pudieran infectar experimentalmente con el virus. Finalmente, identificaron una línea celular adecuada, Calu-3, que se deriva de las células que recubren las vías respiratorias humanas.
‘Ciclosporina’, el fármaco estrella
Como detallan en su trabajo, utilizaron estas células derivadas de las vías respiratorias para probar los compuestos antivirales identificados a través de células hepáticas humanas. Solo nueve tenían actividad en las nuevas células. Hidroxicloroquina no figura entre ellas y Remdesivir funcionó en las Calu-3, pero no se incluyó en la lista porque ya se utiliza en pacientes con Covid-19.
Al identificar diferentes conjuntos de medicamentos que funcionan en distintos tipos de células, estos investigadores también despejaron dudas sobre los mecanismos que utiliza el SARS-CoV-2 para infectar a las células.
Sugieren que en las células del riñón y del hígado, el coronavirus usa un mecanismo que se puede alterar, por ejemplo, por Hidroxicloroquina. Sin embargo, parece utilizar un mecanismo diferente en las células respiratorias, lo que explica la falta de éxito de ese fármaco en esas células y en los ensayos clínicos de Covid-19.
Los nueve antivirales activos en las células respiratorias incluían salinomicina, un antibiótico veterinario que también se investiga contra el cáncer; el inhibidor de la enzima quinasa dacomitinib, un medicamento contra el carcinoma de pulmón; bemcentinib, otro inhibidor de la enzima quinasa que ahora se prueba también contra el cáncer; el antihistamínico ebastina; y la ciclosporina, un inmunosupresor comúnmente empleado para prevenir el rechazo inmunológico de los órganos trasplantados.
El estudio destaca a la ciclosporina como particularmente prometedora, ya que parece funcionar contra el SARS-CoV-2 en las células respiratorias y no respiratorias. Y lo hace a través de dos mecanismos: inhibiendo las enzimas celulares ciclofilinas, que el coronavirus secuestra para mantenerse a sí mismo, y suprimiendo la inflamación potencialmente letal de Covid-19 grave.
La profesora Cherry es optimista: “Puede haber importantes beneficios para el uso de ciclosporina en pacientes hospitalizados con Covid-19. Los ensayos clínicos en curso en Penn y en otros lugares prueban esa hipótesis”.
