Bacterias caballos de Troya contra el cáncer
A la izquierda, imagen histológica de bacterias que crecen dentro de regiones necróticas de tumores de linfoma. A la derecha, las bacterias han sido programadas para sufrir oleadas de crecimiento y autodestrucción que conducen a la liberación del sistema inmune. Foto: Hasty Lab/UCSD

Investigadores de Columbia Engineering y Columbia University Irving Medical Center (CUIMC) explican en Nature Medicine cómo están abordando el desafío de diseñar una cepa de bacterias no patógenas que pueden colonizar tumores sólidos en ratones y brindar inmunoterapias potentes de manera segura, actuando como un caballo de Troya contra el cáncer desde dentro de los tumores.

La biomedicina experimenta una gran transformación con la biología sintética, aún en sus inicios, así como con el diseño de nuevos componentes y sistemas biológicos.

A través de la programación génica de células vivas, los investigadores crean sistemas de ingeniería que detectan y responden de manera inteligente a diversos entornos. Esto lleva a soluciones más específicas y efectivas en comparación con las terapias actuales basadas en moléculas.

Paralelamente, la inmunoterapia contra el cáncer, que utiliza las defensas inmunológicas del organismo para combatir el cáncer, ha transformado el tratamiento en la última década, pero solo dan respuesta a unos pocos tumores sólidos, y la terapia sistémica a menudo produce efectos secundarios significativos.

El desafío está en diseñar terapias que puedan inducir una respuesta inmune antitumoral potente dentro de un tumor sólido, sin desencadenar una toxicidad sistémica.

Hallazgo inesperado: las bacterias atacan a otros tipos de cáncer

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El profesor de Ingeniería Biomédica, Tal Danino, investigador de Columbia Engineering y Columbia University Irving Medical Center (CUIMC). Foto: Columbia Engineering

La terapia condujo no solo a la regresión tumoral completa en un modelo de linfoma en ratones, sino también a un control significativo de lesiones tumorales distantes no inyectadas. El profesor de Ingeniería Biomédica, Tal Danino, subraya que “fue un hallazgo inesperado ver a los tumores no tratados responder junto con el tratamiento de las lesiones primarias”.

Es la primera demostración después de una terapia de cáncer bacteriano de lo que se denomina un efecto abscopal. “Esto significa que podremos diseñar bacterias para cebar tumores localmente y luego estimular el sistema inmunológico para que busque otras tumoraciones y metástasis que sean demasiado pequeños para ser detectados con imágenes u otros métodos”, apunta el investigador.

El estudio fue dirigido en colaboración con Nicholas Arpaia, profesor asistente de Microbiología e Inmunología en Columbia. El equipo combinó su experiencia en biología sintética e inmunología para diseñar una cepa de bacterias capaces de crecer y multiplicarse en el núcleo necrótico de los tumores en distintos tipos de cáncer.

Cuando los números de bacterias alcanzan un umbral crítico, las E. coli no patógenas se programan para autodestruirse, lo que permite una liberación efectiva de la terapéutica y evita que causen estragos en otras partes del cuerpo. Posteriormente, una pequeña fracción de bacterias sobrevive a la lisis y vuelve a sembrar a la población, lo que permite repetidas rondas de administración de fármacos dentro de los tumores tratados. La prueba de concepto en la programación de las bacterias de esta manera se desarrolló originalmente hace unos años. En el estudio actual, los autores decidieron lanzar un nanobody que se dirige a una proteína llamada CD47.

Objetivo terapéutico

Esta proteína es como una señal de no comerme. Protege a las células cancerosas de ser ingeridas por células inmunes innatas como los macrófagos y las células dendríticas. Se encuentra en abundancia en la mayoría de los tumores sólidos humanos y recientemente se ha convertido en un objetivo terapéutico popular.

Otro de los investigadores de este estudio, Sreyan Chowdhury, destaca que “la CD47 está presente en otras partes del organismo y su orientación sistémica produce una toxicidad significativa, como lo demuestran ensayos clínicos recientes. Para resolver este problema, diseñamos bacterias para atacar la proteína exclusivamente dentro del tumor y evitar los efectos secundarios sistémicos del tratamiento”.

El efecto combinado de la inflamación local inducida por bacterias dentro del tumor y el bloqueo de CD47 conduce a una mayor ingestión o fagocitosis de las células tumorales y, posteriormente, a una mayor activación y proliferación de las células T en los tumores tratados. El equipo descubrió que el tratamiento con sus bacterias diseñadas no solo eliminaba los tumores tratados, sino que también reducía la incidencia de metástasis tumorales en varios modelos.

El equipo ahora realiza pruebas adicionales de prueba de concepto, así como estudios de seguridad y toxicología, de sus bacterias inmunoterapéuticas diseñadas en una gama de configuraciones avanzadas de tumores sólidos en modelos de ratón. Los resultados positivos de esas pruebas pueden conducir a un ensayo clínico en pacientes.

También están colaborando con Gary Schwartz, director de Hematología en Columbia y subdirector del Herbert Irving Comprehensive Cancer Center. Los resultados son tan excelentes que han creado una empresa para aplicar su prometedora tecnología a los pacientes.

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