El ácido quenodesoxicólico es un ejemplo más de cómo medicamentos conocidos, que no antiguos ni viejos, son eficaces para tratar otras enfermedades -en este caso, la xantomatosis cerebrotendinosa o XCT- que, cuando se aprobaron, no existían.
Esta enfermedad más que rara se caracteriza por el almacenamiento anormal de grasas (lípidos) en muchas áreas del organismo, debido a una anomalía de síntesis de ácidos biliares. Se hereda de forma autosómica recesiva.
Los datos epidemiológicos disponibles son escasos y el número real de pacientes desconocido, aunque se ha descrito una mayor prevalencia de esta enfermedad en ciertas poblaciones, como japoneses, judíos sefardíes e italianos, a menudo asociada a la existencia de mutaciones específicas.
En la historia de la biomedicina y, por consiguiente, de la farmacología, son muchas ya las moléculas que se han reconvertido, en ocasiones con fuerte financiación, para tratar otra patología diferente a la que, en principio, se había investigado. Así, tenemos el ejemplo de cómo medicamentos para combatir la tensión arterial alta o el cáncer de próstata sirven también para paliar la calvicie.
Fármacos reconvertidos
Merece la pena recordar cómo el primer fármaco aprobado contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que causa el sida, la zidovudina o AZT, aún en vigor, era un potentísimo anticancerígeno, con graves efectos secundarios, que se desechó en su momento por las autoridades sanitarias estadounidenses. Su origen era el esperma de ballena.
Otro ejemplo es el medicamento Losartán, aprobado en su día para reducir la presión sanguínea, que es capaz de prevenir la progresión del síndrome de Marfan. Como se sabe, esta enfermedad génica debilita la estructura de los vasos sanguíneos. Los que la padecen pueden desarrollar aneurisma aórtica.
Este desorden del tejido conectivo afecta a uno de cada 5.000 varones y se caracteriza por el crecimiento excesivo de los huesos de las extremidades superiores. Durante mucho tiempo, se creyó que Abraham Lincoln, presidente de Estados Unidos entre 1860 y 1865, padecía el síndrome de Marfan. Sin embargo, un documentado estudio de la Universidad Johns Hopkins desechó esa creencia.
Más recientemente, en Biotech Magazine and News publicamos, el pasado mes de julio, el estudio publicado en Nature de un equipo multidisciplinar de científicos dirigido por Sumit Chanda, profesor del Instituto de Descubrimiento Médicdo Sanford Burnham Prebys, que consiguió identificar entonces un total de 21 medicamentos ya comercializados que, según comprobaron, tienen la capacidad de detener la replicación del SARS-CoV-2, el nuevo coronavirus que causa COVID-19.
XCT, enfermedad ultra rara
Volviendo a la xantomatosis cerebrotendinosa, según el National Center for Advancing Translational Sciences, las personas que la sufren son incapaces de romper ciertos lípidos de manera efectiva (como el colesterol), por lo que estas grasas forman nódulos amarillos grasos (xantomas), que se acumulan en su organismo, especialmente en el cerebro y los tendones, las estructuras ligamentosas que unen el músculo al hueso (por eso el nombre de la enfermedad, cerebro- y -tendinosa).
La XCT es una enfermedad rara causada -como ponen de manifiesto los expertos- por un defecto génico en el gen CYP27A1, que resulta en una deficiencia de esterol 27-hidroxilasa, con acumulación de colesterol y colestanol en prácticamente todos los tejidos. Se cree que el colestanol es responsable de la toxicidad neurológica en XCT.
Los síntomas sistémicos asociados con XCT incluyen diarrea intratable, cataratas prematuras, xantomas de tendones, aterosclerosis prematura y enfermedad cardiovascular. Las características sistémicas suelen presentarse antes que las manifestaciones neurológicas.
La disfunción neurológica, que incluye retraso mental, demencia, epilepsia, parkinsonismo, mielopatía y neuropatía, suele manifestarse al final de la niñez o al principio de la edad adulta y progresa durante la edad adulta.
Distintas investigaciones han demostrado que los niveles séricos y tisulares de colestanol se elevan entre cinco y 10 veces los niveles normales, mientras que los niveles de colesterol sérico son normales o disminuyen. La formación de ácido quenodesoxicólico se reduce notablemente y aumentan las concentraciones de bilis, orina y suero de alcoholes biliares y sus glicoconjugados.
A esto hay que añadir que los niveles elevados de colestanol sérico y alcoholes biliares séricos y urinarios apoyan el diagnóstico, que puede confirmarse con pruebas genéticas. Se deben realizar pruebas de laboratorio para detectar colestanol sérico y alcoholes biliares en suero y orina en niños con trastornos biliares, diarrea o cataratas.
Leucodistrofias
La XCT es uno de un grupo de trastornos neurológicos, denominados colectivamente leucodistrofias, que afectan predominantemente a la sustancia blanca del sistema nervioso central.
Desde hace tiempo, se sabe que estos trastornos vienen por defectos en la síntesis o mantenimiento de la vaina de mielina que aísla los nervios. Las principales características neurológicas de XCT son ataxia cerebolosa, signos del tracto piramidal y deterioro intelectual. Uno o más de estos signos suelen ser evidentes al final de la niñez o principios de la edad adulta. El síndrome progresa lentamente y, aunque no tiene cura, su curso se puede alterar con el tratamiento.
El principal hallazgo en el laboratorio es el aumento de la concentración elevada de colestanol y de alcoholes biliares en el plasma y en los órganos afectados, y la disminución en la excreción urinaria de alcoholes biliares y en la concentración biliar de ácido cólico y de ácido quenodesoxicólico.
Así las cosas, es fácil deducir la importancia de utilizar el mayor arsenal terapéutico para tratar esta enfermedad ultra rara, cuyos pacientes se enfrentan a grandes desafíos como la escasez de datos clínicos y el retraso en los trámites de aprobación de fármacos, así como a la ausencia de biomarcadores definidos.
Para niños y adultos con XCT, los especialistas recomiendan el tratamiento con ácido quenodesoxicólico (CDCA) (Grado 1B). La dosis sugerida es 250 miligramos tres veces al día para adultos y 15 miligramos / kg por día en tres dosis divididas para niños. Es importante comenzar el tratamiento antes del inicio de la disfunción neurológica para prevenir una lesión neuronal irreversible.
Cerca de 40 españoles con XCT
En España, a través de la colaboración entre los dos centros de referencia a nivel nacional para el diagnóstico génico de esta enfermedad (la Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica, de Santiago de Compostela, y el Hospital Ramón y Cajal, de Madrid), se han revisado las características clínicas, las pruebas complementarias, las mutaciones, el tratamiento recibido, así como la evolución de todos los casos de xantomatosis cerebrotendinosa diagnosticados desde el año 1995.
De acuerdo con los resultados de un estudio entre los años 1995 y 2009, se diagnosticaron 25 pacientes con XCT en diferentes puntos de nuestro país. Además, se encontraron otros ocho casos españoles publicados en la literatura nacional e internacional.
Partiendo de una revisión de casos publicados (EURORDIS, 2016), se ha estimado que en Europa habría unos 200 pacientes afectados por la XCT.