Investigadores de Israel, Alemania, Francia, Inglaterra y Estados Unidos han conseguido identificar el mecanismo biológico que da origen a la destrucción nerviosa en la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), también denominada enfermedad de Lou Gherig, en honor al mítico jugador de béisbol que la padeció.
Neurocientíficos y clínicos de la Facultad de Medicina Sackler y la Escuela de Neurociencia Sagol, de la Universidad de Tel Aviv, junto con especialistas de varios países europeos y de Estados Unidos, detallan en Nature Communication este indudable avance biomédico.
En este importante trabajo, coordinado y dirigido por el profesor Eran Perlson, se sugiere que el curso de esta enfermedad mortal puede retrasarse e incluso revertirse en sus primeras etapas. El equipo israelí estuvo integrado por Topaz Altman, Ariel Ionescu, Tal Gardus Perry y Amjad Ibraheem, así como por el el doctor Amir Dori, director de la clínica de enfermedades neuromusculares del Centro Médico Sheba.
El profesor Perlson reconoce que, a día de hoy, no está claro qué causa la ELA que padeció durante varias décadas Steven Hawking, físico teórico británico considerado como el sucesor de Albert Einstein. Le diagnosticaron esta enfermedad neurodegenerativa que afecta a las neuronas motoras del cerebro y la médula espinal.
La clave, en la proteína TDP-43
En su opinión, “solo alrededor del 10% de los pacientes tienen antecedentes familiares con mutaciones génicas conocidas, pero el 90% restante es un misterio. La parálisis causada por la enfermedad es el resultado del daño en las neuronas motoras, que conduce a la degeneración de las terminaciones nerviosas y la pérdida de la inervación muscular. Esto conduce, consecuentemente, a la degeneración del nervio y la muerte de las neuronas motoras en la médula espinal, sin embargo hasta ahora no podíamos entender el mecanismo biológico básico que causa el daño inicial detrás de esta cascada viciosa”.
Para resolver el misterio, los investigadores de la Universidad de Tel Aviv se centraron en la proteína a TDP-43 que, en estudios anteriores, se había demostrado que se acumulaba en cantidades inusuales y se localizaba en los cerebros de aproximadamente el 95% de los pacientes con ELA.
El profesor Perlson y su equipo revelaron un vínculo biológico novedoso entre la acumulación de proteínas y la degeneración de las sinapsis entre las terminaciones de las neuronas motoras y los músculos (uniones neuromusculares), que traducen los comandos neuronales en movimientos físicos.
Los resultados de biopsias musculares tomadas de pacientes con ELA ofrecieron el dato a los investigadores de que la proteína tóxica se acumula también en una gran proximidad a estas uniones neuromusculares, durante las primeras etapas de la enfermedad y antes de que los pacientes desarrollen síntomas graves.
Neuronas motoras y ELA
En una serie de experimentos con líneas celulares de estos pacientes así como con animales de laboratorio modificados génicamente, descubrieron que la acumulación de la proteína TDP-43 en la unión neuromuscular inhibe la capacidad de sintetizar localmente proteínas que son esenciales para la actividad mitocondrial, lo que proporciona el poder de los procesos celulares fundamentales.
Es bien sabido que la disfunción de las mitocondrias en las terminales nerviosas conduce a la interrupción de la unión neuromuscular y, en última instancia, a la muerte de las neuronas motoras.
«Es importante comprender la complejidad espacial de las neuronas motoras», según el profesor Perlson que se apresura a detallar su trabajo. “Demostramos que en la ELA esta proteína sale del núcleo y se acumula en toda la célula y particularmente en la unión neuromuscular. Como la función de las neuronas motoras depende de estas uniones neuromusculares, nos dimos cuenta de que este hallazgo podría ser de importancia crítica. Descubrimos que las acumulaciones formadas por la proteína TDP-43 en las uniones neuromusculares atrapan moléculas de ARN e impiden la síntesis de proteínas esenciales para la función mitocondrial”.
Las mitocondrias son orgánulos que se encuentran en las células y son los principales proveedores de energía para numerosos procesos celulares, incluida la transmisión neuronal. La condensación de la proteína TDP-43 en las uniones neuromusculares da como resultado un agotamiento de energía severo y previene la reparación mitocondrial.
Para confirmar sus hallazgos, los investigadores israelíes utilizaron una molécula experimental, publicada recientemente por un grupo de científicos estadounidenses, para mejorar la regeneración neuronal después de una lesión.
Esperanza para los pacientes
Así, demostraron -como explican en su estudio- que esta molécula también podía desmontar los condensados de la proteína axonal TDP-43 en células de pacientes con
ELA y que este proceso mejoraba la capacidad de producir proteínas esenciales, mejoraba la actividad mitocondrial y evitaba la degeneración de la unión neuromuscular.
Además, en los animales modelo, los investigadores demostraron que al revertir la acumulación de TDP-43 en los nervios y la unión neuromuscular se consiguió la recuperación de las uniones neuromusculares degeneradas, así como rehabilitar casi por completo a estos animales.
“En el momento en que indujimos el desmontaje de los condensados de proteína TDP-43, se recuperó la capacidad de los nervios para producir proteínas, en particular la síntesis de proteínas esenciales para la actividad mitocondrial. Todo esto hizo posible que los nervios se regeneraran”, detalla el profesor Perlson.
“Demostramos -añade-, que los nervios motores pueden regenerarse y que los pacientes pueden tener esperanza. De hecho, localizamos el mecanismo básico, así como las proteínas responsables de la alteración de los nervios de los músculos y para su degeneración. Este descubrimiento puede conducir al desarrollo de nuevas terapias que podrían disolver los condensados de proteína TDP-43 o aumentar la producción de proteínas esenciales para la función mitocondrial, y así curar las células nerviosas ante el daño irreversible que se produce en la médula espinal. Estamos abordando el problema en el otro extremo: en la unión neuromuscular. Y si en el futuro pudiéramos diagnosticar e intervenir lo suficientemente temprano, tal vez sea posible inhibir la degeneración destructiva en los músculos de los pacientes con ELA”.
Factores de riesgo de la ELA
Algunos de los factores de riesgo establecidos para la Esclerosis lateral amiotrófica, según Mayo Clinic son:
- Factor hereditario. Entre el 5 y el 10 % de las personas con esclerosis lateral amiotrófica la heredaron (esclerosis lateral amiotrófica familiar). La mayoría de los hijos de personas con esclerosis lateral amiotrófica familiar tienen un 50% de probabilidades de desarrollar la enfermedad.
- La edad. El riesgo de esclerosis lateral amiotrófica aumenta con la edad, y es más común entre los 40 y mediados de los 60 años.
- Sexo. Antes de los 65 años, la esclerosis lateral amiotrófica es un poco más común en hombres que en mujeres. Esta diferencia de sexo desaparece después de los 70 años.
- La genética. Algunos estudios que examinan todo el genoma humano encontraron muchas similitudes en las variaciones genéticas de las personas con esclerosis lateral amiotrófica familiar y algunas personas con esclerosis lateral amiotrófica no hereditaria. Estas variaciones genéticas podrían hacer que las personas sean más susceptibles a la enfermedad.
Factores ambientales
Por otra parte, entre otros, los siguientes factores ambientales podrían desencadenar ELA:
- Tabaquismo. Fumar es el único factor de riesgo ambiental probable de la esclerosis lateral amiotrófica. El riesgo parece ser mayor para las mujeres, particularmente después de la menopausia.
- Exposición a toxinas ambientales. Cierta evidencia sugiere que la exposición al plomo u otras sustancias en el lugar de trabajo o el hogar podría estar relacionada con la esclerosis lateral amiotrófica. Se han realizado muchos estudios, pero ningún agente o sustancia química ha sido asociado consistentemente con la esclerosis lateral amiotrófica.
- Servicio militar. Los estudios indican que las personas que han servido en las Fuerzas Armadas tienen un mayor riesgo de sufrir de esclerosis lateral amiotrófica. No está claro qué podría desencadenar su desarrollo. Podría incluir la exposición a ciertos metales o productos químicos, lesiones traumáticas, infecciones virales y esfuerzo intenso.