Una enfermedad autoinmune descubierta recientemente es la relacionada con IgG4 (o IgG4-RD), que implica la infiltración de células plasmáticas que son específicas de la inmunoglobulina (anticuerpo) IgG4 en el tejido corporal. Esto se traduce en daños irreversibles en múltiples órganos.
Las enfermedades autoinmunes son un enigma biomédico. El sistema inmune de las personas afectadas empieza a atacar a las células u órganos de su propio cuerpo, confundiendo las células propias con células invasoras que causan enfermedades. A menudo, la causa de esta disfunción espontánea no está clara y, por lo tanto, el tratamiento de estas enfermedades presenta un desafío importante y continuo.
En la mayoría de los pacientes con IgG4-RD, los niveles sanguíneos de IgG4 también tienden a ser más altos que los de las personas sanas. Estudios previos demuestran que las células T, que son glóbulos blancos encargados de las tareas de la respuesta inmune, juegan un papel clave en el mecanismo de la enfermedad. En particular, se encontraron células T especiales (linfocitos T citotóxicos ó CTL) en abundancia en el páncreas inflamado de los pacientes, junto con IgG4. Pero ¿cuál fue el papel exacto de los CTL?
En un nuevo estudio publicado en International Immunology, un equipo de científicos de la Universidad de Tokio ha encontrado el papel que desempeñan los CTL.
Falta de modelos animales
El profesor Masato Kubo, miembro de este equipo, afirma que su objetivo era doble: “Planeamos explorar cómo IgG4 Abs contribuye al daño del tejido del páncreas mediado por los linfocitos T citotóxicos en IgG4-RD, y también evaluar la función patogénica de la IgG4 Abs humana usando el modelo de ratón que hemos conseguido”, explica.
Esto último es especialmente importante, ya que la IgG4 no está presente de forma natural en ratones, lo que significa que existe una grave falta de modelos animales adecuados para explorar esta enfermedad.
Con estos objetivos, los investigadores seleccionaron a los roedores genéticamente programados para expresar una proteína llamada ovoalbúmina (la proteína principal en la clara de huevo) en su páncreas. Luego, inyectaron IgG4 que se dirige específicamente a la ovoalbúmina en los ratones.
Supusieron que la IgG4 atacaría al páncreas y provocaría síntomas similares a los de la IgG-4-RD. Sin embargo, lo que encontraron fue sorprendente. No apareció inflamación ni ningún otro síntoma típico de IgG4-RD. Esto convenció a los investigadores de que la IgG4 sola no era el factor causal de la IgG4-RD.
Linfocitos T citotóxicos en enfermedad relacionada con IgG4
Posteriormente y para confirmar que fueron los linfocitos T citotóxicos los malos de esta historia, inyectaron tanto IgG4 específica contra la ovoalbúmina como CTL. Así, el páncreas de los ratones mostró daño tisular e inflamación. Ante este resultado concluyeron que la presencia de CTL e IgG4 era necesaria para la inflamación pancreática.
Cuando investigaron más, descubrieron que otra variación de las células T, conocidas como células T auxiliares foliculares o células T FH, que se desarrollan a partir de las células T naturales de los ratones, producen anticuerpos autorreactivos como IgG4, que inducen inflamación en combinación con los linfocitos T citotóxicos.
Una vez que el rompecabezas se reconstruyó, los científicos tuvieron la oportunidad de concentrarse en el paso objetivo para la intervención y así concluyeron que Janus quinasa (JAK) puede ser un objetivo adecuado.
Objetivos terapéuticos para IgG4 -RD
Se trata de un componente clave de la ruta de señalización celular JAK-STAT. Esta es un paso integral en la conversión de las células T naturales de los ratones en células T FH. Si se inhibe JAK, esta conversión no se produce, lo que significa que incluso la presencia de linfocitos T citotóxicos no podrá inducir inflamación.
El profesor Kubo, líder de este equipo del Laboratorio de Regulación de Citoquinas, en el Centro RIKEN de Ciencias Médicas Integrativas, también sugiere una perspectiva más amplia, no limitada a la opción terapéutica explorada en el estudio.
Afirma que, según sus hallazgos, “los objetivos terapéuticos para las enfermedades relacionadas con IgG4 pueden ser la reducción de las respuestas de células T FH y las de CTL específicas de antígeno automático. Estas también pueden proporcionar la base fundamental para desarrollar nuevas aplicaciones terapéuticas”.
Los objetivos terapéuticos propuestos por los científicos japoneses, según reconocen, necesitan una mayor exploración pero, una vez desarrollados, tienen el potencial de mejorar la vida de millones de pacientes con IgG4-RD en todo el mundo.