Al utilizar distintas células inmunitarias humanas, conocidas como células asesinas naturales, investigadores de Estados Unidos han revolucionado la inmunoterapia contra varios tipos de cáncer. La clave está en neutralizar una proteína, que utilizan los tumores malignos para frenar a las natural killer (células asesinas, en español).
Como reflexiona Xingxing Zang, profesor de varias disciplinas biomédicas en Albert Einstein College of Medicine, así como del Cancer Center Cáncer Montefiore y coordinador del estudio experimental que aparece en Journal of Clinical Investigation, “creemos que la inmunoterapia novedosa que hemos desarrollado tiene un gran potencial para pasar a ensayos clínicos que involucren varios tipos de cáncer”.
Con la introducción de los anticuerpos monoclonales (conocidos en la jerga científica como balas mágicas), hace más de una década, se dio un paso hacia adelante de gran importancia en la lucha contra el cáncer.
Tomando como ejemplo pembrolizumab y nivolumab, con un mecanismo de acción de liberan células T del sistema inmune para atacar a las células tumorales, los científicos consiguieron combatir con cierta eficacia el cáncer, pero con el tiempo se ha comprobado que sólo entre el 10 y el 30 % de los pacientes tratados con balas mágicas experimentan una mejoría a largo plazo.
Ahora, lo que ha hecho este equipo de investigadores del Albert Einstein es diseñar y aplicar una innovadora estrategia para reforzar la eficacia de la terapia de punto de control inmunitario.
Así, en lugar de reunir células T contra el cáncer, el equipo del profesor Zang utilizó diferentes células inmunitarias humanas (células asesinas naturales), con resultados que este investigador califica de «espectaculares».
Proteínas de ‘punto de control’
Es bien sabido que la superficie de las células inmunitarias están repletas de receptores conocidos como proteínas de punto de control, que evitan que se desvíen más allá de sus objetivos habituales (células infectadas por patógenos y células cancerosas).
Cuando los receptores de puntos de control en las células inmunitarias se unen a las proteínas expresadas por las propias células normales del cuerpo, la interacción frena un posible ataque de las células inmunitarias. En una maniobra inteligente, la mayoría de los tipos de células cancerosas expresan proteínas que se unen a las del punto de control, engañando a las células inmunitarias para que se detengan y no ataquen el tumor.
Los inhibidores del punto de control inmunitario son anticuerpos monoclonales diseñados para provocar un cortocircuito en las interacciones entre las células inmunitarias y las células cancerosas, al bloquear las proteínas tumorales o los receptores de las células inmunitarias que se unen a las proteínas tumorales. Sin frenos que los impidan, las células inmunitarias pueden atacar y destruir las células cancerosas.
La efectividad limitada de los inhibidores de los puntos de control llevó al profesor Zang a analizar las vías de los puntos de control que involucran a las NK que, como las células T, juegan un papel importante en la eliminación de las células no deseadas.
Estos científicos se fijaron en la proteína PVR, presente en las células cancerosas. “Nos dimos cuenta de que PVR puede ser una proteína muy importante que los cánceres humanos usan para entorpecer el ataque del sistema inmunitario”, subraya este investigador.
Actividad de las ‘células asesinas’
La proteína PVR generalmente está ausente o es muy escasa en los tejidos normales, pero se encuentra en abundancia en muchos tipos de tumores, incluidos el colorrectal, ovario, pulmón, esófago, de cabeza y cuello, estómago y de páncreas, así como en la leucemia mieloide y el melanoma.
Además, los PVR parecían inhibir la actividad de las células T y las células NK al unirse a una proteína de punto de control llamada TIGIT, lo que provocó esfuerzos para interrumpir la vía TIGIT/PVR mediante el uso de anticuerpos monoclonales fabricados contra ella.
Actualmente, hay más de un centenar de ensayos clínicos dirigidos a TIGIT, en todo el mundo. Pero recientemente varios estudios, incluidos dos grandes ensayos clínicos de fase 3, no han logrado mejorar los resultados del cáncer.
Entre tanto, estos científicos encontraron que la proteína PVR de las células cancerosas tiene otro compañero de unión en las células asesinas, que denominan KIR2DL5.
En este punto, el profesor Zang cree que la PVR suprime la actividad de las células NK no al unirse a TIGIT, sino al acoplarse a KIR2DL5. Para confirmar esta hipótesis su equipo sintetizó un anticuerpo monoclonal dirigido a KIR2DL5 y llevaron a cabo experimentos in vitro e in vivo.
Como concluyen, demostraron que KIR2DL5 es un receptor de punto de control común en la superficie de las células NK humanas, que las proteínas cancerosas PVR utilizan para suprimir el ataque inmunitario.
El ataque de las ‘células asesinas’
En una serie de experimentos con modelos animales humanizados de varios tipos de cánceres, estos investigadores demostraron que su anticuerpo monoclonal contra KIR2DL5, al bloquear la vía KIR2DL5/PVR, permitió que las células asesinas atacaran con fuerza y redujeran los tumores humanos, prolongando la supervivencia de los animales.
“Estos hallazgos preclínicos aumentan nuestras esperanzas de que apuntar a la vía KIR2DL5/PVR fue una buena idea y que el anticuerpo monoclonal que hemos desarrollado puede ser una inmunoterapia eficaz”, puntualiza el profesor Zang.
El Dr. Zang ha desarrollado y patentado previamente más de 10 inhibidores de puntos de control inmunitarios. Uno de ellos se prueba ahora en China en ensayos clínicos de fase 2, con la participación de varios centenares de pacientes con cánceres sólidos avanzados (de pulmón de células no pequeñas, de pulmón de células pequeñas, nasofaríngeo, de cabeza y cuello, melanoma y linfoma).
‘Balas mágicas’ fabricadas en laboratorio
Los anticuerpos monoclonales son moléculas producidas en laboratorio, diseñadas para actuar como anticuerpos sustitutos que pueden restablecer, mejorar, modificar o imitar el ataque del sistema inmunitario a las células no deseadas, como las células cancerosas.
Como explican expertos de Mayo Clinic, los anticuerpos monoclonales se diseñan para funcionar de diferentes maneras:
-
Detectar las células cancerosas
Algunas células del sistema inmunitario dependen de anticuerpos para localizar el blanco de un ataque. Las células cancerosas recubiertas con anticuerpos monoclonales pueden ser más fáciles de detectar y de atacar para destruirlas.
-
Desencadenar la destrucción de las membranas de las células
Ciertos anticuerpos monoclonales pueden causar una respuesta del sistema inmunitario que puede destruir la pared exterior (membrana) de una célula cancerosa.
-
Bloquear el crecimiento celular
Determinados anticuerpos monoclonales bloquean la conexión entre una célula cancerosa y las proteínas que fomentan el crecimiento celular, una actividad que es necesaria para el crecimiento y la supervivencia del cáncer.
-
Prevenir el crecimiento de vasos sanguíneos
Para que un tumor canceroso crezca y sobreviva, necesita un suministro de sangre. Algunos medicamentos con anticuerpos monoclonales bloquean las interacciones entre las proteínas y las células que son necesarias para la formación de nuevos vasos sanguíneos.
-
Bloquear los inhibidores del sistema inmunitario
El cuerpo crea proteínas que controlan la actividad de las células del sistema inmunitario para evitar que este se vuelva hiperactivo. Los anticuerpos monoclonales pueden interferir en ese proceso para que las células del sistema inmunitario puedan realizar su función sin restricciones contra las células cancerosas.
-
Atacar directamente las células cancerosas
Ciertos anticuerpos monoclonales pueden atacar la célula de forma más directa. Cuando algunos de estos anticuerpos se unen a una célula, una serie de eventos que se producen dentro de la célula pueden hacer que se autodestruya.
-
Administrar el tratamiento con radiación
Debido a la capacidad de un anticuerpo monoclonal de conectarse con una célula cancerosa, el anticuerpo puede diseñarse como medio de administración de otros tratamientos. Cuando un anticuerpo monoclonal se une a una pequeña partícula radioactiva, esta trasporta el tratamiento con radiación directamente a las células cancerosas y puede minimizar el efecto de la radiación en las células sanas.
-
Administrar la quimioterapia
De manera similar, algunos anticuerpos monoclonales se unen a un medicamento quimioterapéutico para administrar el tratamiento directamente a las células cancerosas y excluir las células sanas.
-
Unirse a las células cancerosas e inmunitarias
Algunos medicamentos combinan dos anticuerpos monoclonales, uno que se une a una célula cancerosa y otro que se une a una célula específica del sistema inmunitario. Esta conexión puede fomentar los ataques del sistema inmunitario a las células cancerosas.