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Nuevo mapa genético del SARS-CoV-2

Se trata de un gran hallazgo, pero lleva implícito una mala noticia. Este mapa génico de alta resolución revela numerosos ácidos ribonucleicos (ARN) virales, con funciones y modificaciones desconocidas para los científicos

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Científicos del Centro de Investigación de ARN del Instituto de Ciencias Básicas (IBS), de Corea del Sur, han logrado diseccionar la arquitectura del genoma de ARN del SARS-CoV-2. Foto: kjpargeter / Freepik

Dirigido por los profesores Kim V. Narry y Chang Hyeshik, un equipo del Centro de Investigación de ARN del Instituto de Ciencias Básicas (IBS), de Corea del Sur, ha logrado diseccionar la arquitectura del genoma de ARN del SARS-CoV-2 que proporciona un nuevo mapa genético del coronavirus.

Peter Brian Medawar, uno de los grandes inmunólogos, y su mujer Jean, escribieron en 1977 que un virus es “simplemente una mala noticia, envuelta en proteínas”.

Ciclo de vida del SARS-CoV-2. Cuando la proteína espiga del SARS-CoV-2 se une al receptor de la célula huésped, el virus ingresa a la célula y luego se despega la envoltura, lo que permite que el ARN genómico esté presente en el citoplasma. Los ARN ORF1a y ORF1b están formados por ARN genómico, y luego se traducen en proteínas pp1a y pp1ab, respectivamente. Estas proteínas se escinden por la proteasa para formar un total de 16 proteínas no estructurales. Algunas de ellas forman un complejo de replicación / transcripción (ARN polimerasa dependiente de ARN, RdRp), que utiliza el ARN genómico de la cadena (+) como plantilla. El ARN genómico de la cadena (+) producido a través del proceso de replicación se convierte en el genoma de la nueva partícula viral. Los ARN subgenómicos producidos a través de la transcripción se traducen en proteínas estructurales (S: proteína de pico, E: proteína de envoltura, M: proteína de membrana y N: proteína nucleocápsida) que forman una partícula viral. Las proteínas de la espiga, la envoltura y la membrana ingresan al retículo endoplásmico, y la proteína nucleocápside se combina con el ARN genómico de la cadena (+) para convertirse en un complejo de nucleoproteína. Se fusionan en la partícula viral completa en el compartimento del aparato de Golgi y retículo endoplásmico, y se excretan en la región extracelular a través del aparato de Golgi y la vesícula. Imagen: IBS

En el estudio de estos científicos de Corea del Sur, la mala noticia es que el nuevo coronavirus lleva su misterioso genoma en forma de una molécula de ácido ribonucleico (ARN) muy larga.

Es una lástima que el profesor Ángel Martín-Municio no esté entre nosotros. En vida, era uno de los mayores expertos en síntesis de proteínas. Su opinión, con el actual descubrimiento publicado en adelanto en Cell, hubiese sido muy valiosa.

ARN subgenómicos en el mapa genético del SARS-CoV-2

Al ser un virus de ARN, el SARS-Cov-2 ingresa a las células huésped, replica un ARN genómico y produce muchos ARN más pequeños (llamados ARN subgenómicos).

Estos ARN subgenómicos se usan para la síntesis de varias proteínas (picos, envolturas, etc.) que se requieren para el comienzo del linaje del SARS-Cov-2. Por lo tanto, estos investigadores coreanos ven a los ARN más pequeños como buenos objetivos para estropear la conquista de nuestro sistema inmune por parte de los nuevos coronavirus.

Composición de ARN genómicos y subgenómicos de SARS-CoV-2. Los científicos saben que los ARN del SARS-CoV-2 consisten en ORF1a, ORF1b, ORFS, ORFE, ORFM, ORFN, ORF3a, ORF6, ORF7a, ORF7b, ORF8 y ORF10. En este estudio, todos los ARN, excepto ORF10, se validaron experimentalmente. La predicción de que existe ORF10 parece estar equivocada. Hay nueve ARN subgenómicos (S, E, M, N, 3a, 6, 7a, 7b, 8) efectivamente transcritos a partir de ARN genómicos. Entre ellos, los ARN S, E, M y N se traducen en cada proteína, respectivamente, formando una estructura de partículas virales (S: proteína de pico, E: proteína de envoltura, M: proteína de membrana y N: proteína de nucleocápside). Imagen: IBS

Narry y Hyshik confirmaron experimentalmente los ARN subgenómicos predichos que, a su vez, se traducen en proteínas virales. Además, analizaron la información de secuencia de cada ARN y revelaron dónde se encuentran exactamente los genes en un ARN genómico.

“No solo para detallar la estructura del SARS-CoV-2 -explican-, también descubrimos numerosos ARN nuevos y múltiples modificaciones químicas desconocidas en los ARN virales. Nuestro trabajo proporciona un mapa genético de alta resolución del SARS-CoV-2”.

Los investigadores saben desde hace tiempo que diez ARN subgenómicos constituyen la estructura de partículas virales. Sin embargo, estos investigadores confirmaron que realmente existen nueve ARN subgenómicos, invalidando el otro.

Modificaciones químicas desconocidas en SARS-CoV-2

Los investigadores también descubrieron que hay docenas de ARN subgenómicos desconocidos, debido a los eventos de fusión y eliminación de ARN. “Aunque requiere más investigación, estos eventos moleculares pueden conducir a una evolución relativamente rápida del coronavirus. Además, encontramos múltiples modificaciones químicas desconocidas en los ARN virales. Aún no está claro qué hacen estas modificaciones, pero existe la posibilidad de que puedan ayudar el virus para evitar el ataque del huésped”, explica Narry.

Este investigador cree que si descubren las características desconocidas del ARN, los hallazgos pueden ofrecer una nueva pista para combatir al nuevo coronavirus. La modificación química recientemente descubierta también ayudará a comprender el ciclo de vida del virus.

SARS-CoV-2 genómico (ARNg) y ARN subgenómico. Los niveles de modificación son diferentes entre las transcripciones de ARN. El sitio de modificación más frecuente se designa con punta de flecha roja. Imagen: IBS

Detrás del éxito del estudio está el emparejamiento del equipo de investigación de dos técnicas de secuenciación complementarias: de nanobolas de ADN y secuenciación directa de ARN de nanoporos.

Esta última permite a los científicos analizar directamente todo el ARN viral largo sin fragmentación. Los métodos de secuenciación de ARN convencionales, generalmente, requieren un proceso paso a paso para cortar y convertir el ARN en ADN antes de leer el ARN.

Por su parte, la secuencia de nanobolas de ADN puede leer solo fragmentos cortos, pero tiene la ventaja de analizar una gran cantidad de secuencias con alta precisión. Estas dos técnicas resultaron altamente complementarias entre sí para analizar los ARN virales.

Mapa genético de alta resolución

Narry y Hyeshik detallan que han realizado un mapa genético de alta resolución del nuevo coronavirus que “nos guía sobre dónde encontrar cada bit de genes en todos los ARN del SARS-CoV-2 (transcriptoma) y todas las modificaciones del ARN (epitranscriptoma)”.

Adelantan, en este sentido, que tienen que trabajar en las modificaciones de ARN para ver si juegan un papel en la replicación del virus y la respuesta inmune. “Creemos -concluyen- que nuestro estudio contribuirá al desarrollo de diagnóstico y terapéutica para combatir el virus de manera más efectiva”.

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